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神經調控在昏迷患者促醒中的研究進展

更新時間:2022-03-17 22:31:52點擊次數:371次字號:T|T


參考文獻

馬超.神經調控在昏迷患者促醒中的研究進展[J].中山大學學報(醫學科學版),2021,42(04):487-493.DOI:10.13471/j.cnki.j.sun.yat-sen.univ(med.sci).2021.0402.

背  景

意識障礙(DoC)是指各種嚴重的神經系統損傷導致意識狀態的改變,包括昏迷、植物狀態和微意識狀態?;杳曰颊呖蛇z留各種功能障礙,包括意識、認知、情緒、吞咽、言語、大小便、運動功能等障礙,嚴重影響患者日常生活活動能力。隨著臨床救治水平的提高,昏迷患者病死率逐漸下降,但意識障礙的發生率明顯上升,嚴重影響患者生存質量,增加患者家庭和社會負擔。臨床上針對昏迷患者的早期救治包括手術治療,對癥支持治療,抗感染和腦保護治療等。目前常見的康復治療技術包括針灸、高壓氧及神經調控技術。神經調控技術分為中樞神經調控和外周神經調控,其中中樞神經系統調控技術包括經顱磁和經顱電刺激、腦深部電刺激、脊髓電刺激;外周神經調控技術包括正中神經電刺激、迷走神經刺激、三叉神經電刺激等。本文綜述了各種中樞和外周神經調控技術在昏迷促醒中的臨床應用以及治療機制,并比較了不同的調控技術的臨床療效



中樞神經調控技術在昏迷促醒中的應用


1.深部腦刺激

深部腦刺激(DBS)是一種有創性的神經外科手術,它通過立體定位技術在皮質下區域植入電極,并通過電極將電脈沖傳遞到腦內特定區域,從而達到治療目的。DBS精確度高,可達毫米,并且可以靶向刺激腦深部核團以及白質束,現已成熟應用于帕金森病、原發性震顫和癲癇等疾病的治療。DBS的作用靶點在不同疾病中是不同的,包括額葉、穹隆、伏隔核、內囊、丘腦、部分腦干核等,其中丘腦核團以及相連的白質束和核團是參與喚醒所必須的核團,因而DBS對意識障礙的治療也在逐步開展。

DBS主要通過刺激上行網狀激活系統和丘腦區域治療意識障礙。中腦的網狀結構可通過膽堿能和谷氨酰胺能連接驅動丘腦核,經過丘腦中繼核,再通過丘腦皮層纖維進一步驅動大腦皮層第Ⅳ層細胞,促進覺醒。Moruzzi等通過動物實驗證明了DBS對貓網狀結構的高頻(300Hz)刺激可以導致腦電圖去同步化,而腦電圖去同步化是動物和人類大腦皮層激活和覺醒的標志。另外,研究也表明高頻(100Hz)刺激嚙齒動物的中央丘腦可引起覺醒水平的提高。盡管DBS在意識障礙患者中的應用已經持續50余年,但是目前的證據仍然基于少數患者,仍需開展針對DBS治療不同程度的意識障礙患者的高質量、隨機對照的臨床研究。

2.脊髓電刺激

脊髓電刺激(SCS)是一種公認的治療意識障礙的方法,它相較于DBS創傷性更小,更加簡便,可靈活調節不同的刺激參數(頻率、振幅等)以及不同的脊髓節段以實現興奮或者抑制脊髓神經元的活動,從而達到不同的治療目的。SCS通過在C2~C4硬膜外間隙植入電極,發出電脈沖刺激網狀上行激動系統,進而調節神經回路。

Kanno等進行一項持續20年的前瞻性非隨機對照觀察性研究,對214例持續植物狀態患者的C2~C4水平植入脊髓刺激器,每日進行刺激,結果顯示54%的患者意識水平和神經功能具有明顯改善。Bai等比較了不同頻率的SCS刺激11名微意識狀態患者前后腦電圖的變化,結果顯示70HzSCS刺激后δ帶顯著減少,5和100HzSCS刺激后δ和γ帶同時減少,這提示SCS可以調節微意識狀態患者的腦功能。Si等對10名DoC患者采用不同頻率的SCS刺激,利用近紅外光譜成像技術觀察患者腦血流情況,結果顯示70和100HzSCS刺激可顯著增加前額葉區域的腦血流量。此外,70HzSCS刺激可以增加前額區和枕葉區域的功能連接,這提示SCS可以促進腦血流的增加以及腦內的信息傳遞。

SCS促進意識恢復的機制還不是十分清楚,目前研究認為其機制可能與網狀結構的激活、丘腦中繼核團的激活以及腦血流量的增加相關。

3.經顱磁刺激

經顱磁刺激(TMS)是Barke等于1985年首先創立的一種無創的、操作簡便、安全可靠的對大腦神經細胞進行刺激的電生理技術。重復經顱磁刺激(rTMS)是將一定頻率和強度的磁脈沖以成串刺激的方式按一定間隔連續發放,可以對局部大腦皮質和功能相關遠隔區的興奮性、腦血流、腦代謝和神經遞質等產生不同的誘導作用,對患者的運動、認知、言語及情緒等產生調節作用。高頻(>1Hz)rTMS主要產生興奮的作用,低頻(≤1Hz)rTMS主要產生抑制的作用。針對不同患者大腦功能狀況,需要采用不同的強度、頻率、刺激部位、線圈方向來調整治療方案,取得最佳的治療效果。針對DoC患者的治療,rTMS常采用5、10和20Hz的頻率;刺激強度一般選擇患者靜息運動閾值(RMT)的90%~120%;刺激部位主要選擇左、右側前額葉背外側區(DLPFC)以及左、右側運動主皮質區(M1),通過刺激DLPFC或M1,對與之存在廣泛連接的皮質和皮質下組織尤其是丘腦產生間接刺激,最終產生調控作用。

已有研究表明,DoC患者的意識水平的恢復與默認模式網絡(DMN)和額頂網絡(FPN)的功能連接相關,因而DMN網絡及FPN網絡的相關皮質區節點被視為意識恢復的觀察指標。一項基于靜息狀態功能磁共振成像技術(rs-fMRI)的功能連接(FC)研究發現,與健康受試者相比,DoC患者DMN網絡及FPN網絡數個腦區FC發生顯著改變。此外,采用TMS技術聯合腦電圖記錄的TMS-EEG技術能夠檢測TMS在全腦皮層誘發腦電波動的時空變化模式,并以特定參數量化評估TMS的遠隔效應,基于此,研究者不但能在治療前預測rTMS效應,也能采用TMS-EEG評估開發新的個體化治療靶點。

總之,目前rTMS治療DoC患者的研究數目仍較少,多為小樣本量研究,各研究的結論缺乏一致性,rTMS治療意識障礙的有效性證據仍有待進一步研究。

4.經顱電刺激

經顱電刺激(tES)亦是一種無創的大腦刺激技術,可通過電流刺激大腦皮層而改變腦功能狀態。tES包括經顱直流電刺激(tDCS)、經顱交流電刺激、經顱隨機噪聲刺激等。作為當前應用最廣泛的tES技術,tDCS可通過低強度直流電(0.5~2.0mA)來調節大腦皮質興奮性,陽極可以增加其興奮性,陰極則能降低其興奮性。tDCS不產生動作電位,主要通過改變神經元的跨膜電位來實現神經興奮性調控。

tDCS治療參數和刺激靶點也可能影響療效。目前關于DoC治療幾乎均選擇2mA的刺激強度,但刺激強度相同的電流作用于不同個體時,在神經組織中產生的實際電流強度亦有差異。因此,個體化的治療參數值得進一步研究。刺激部位選擇方面,左側DLPFC是目前最多的刺激靶點,這主要是因為前額葉皮層是皮質-皮質下網絡的重要節點,特別是其與丘腦之間存在緊密聯系。初級感覺、運動皮質作為非侵入性神經調控另一常用靶點也被用作tDCS的刺激位點。

tDCS的主要風險同樣是誘發癲癇,但在已發表的DoC治療研究中,除部分患者出現刺激部位皮膚短暫發紅、刺痛外未見其他不良反應。由于開展時間較短,相關研究數目較少,受試樣本量低,關于tDCS用于DoC治療的研究仍處于初步階段。

外周神經調控技術在昏迷促醒中的應用


1.正中神經電刺激

正中神經電刺激(MNS)通過刺激正中神經將神經沖動傳導至腦干、丘腦及大腦皮層,達到改善腦血流、提高皮層興奮性等作用。該方法作為一種經濟、便攜、無創、安全的治療手段已被應用20余年。

正中神經電刺激可能通過以下機制產生促醒作用:①促進相關神經遞質的釋放,正中神經電刺激活上行網狀激活系統,經過丘腦中繼,刺激藍斑釋放去甲腎上腺素、前腦基底核釋放乙酰膽堿、中腦及下丘腦釋放多巴胺、下丘腦外側區釋放食欲素-A蛋白以達到喚醒作用;②增加腦血流量,正中神經電刺激可刺激對側丘腦及脊髓背核,增加額頂葉皮層的腦血流量;③增加腦源性神經營養因子,神經營養因子是神經可塑性的關鍵因子,可將不活躍突觸轉化為活躍突觸,改善突觸功能,增強意識水平。

正中神經電刺激對于昏迷促醒的治療部位多選取利手側,治療參數如下:電流強度10~20mA,頻率40Hz刺激脈沖300ms,持續時間20~30s/min,每天持續治療時間在3~8h之間,治療周期為2周一個療程。目前臨床研究尚未報道正中神經電刺激治療的不良事件,該治療方法相對安全、可靠。

綜上所述,正中神經電刺激治療在昏迷促醒、改善意識障礙上有一定的效果,在昏迷促醒的治療上具有廣闊的前景,早期進行該治療有望縮短昏迷時間,改善意識,提高生活質量,促進患者康復。

2.迷走神經刺激

迷走神經刺激(VNS)作為一種周圍神經電刺激技術,通過電刺激迷走神經調節腦功能,它已被廣泛應用于癲癇、抑郁以及認知障礙的治療。迷走神經電刺激包括植入式和經皮電刺激,其中經皮VNS是將電極片置于耳廓處,刺激迷走神經在耳廓的傳入支,這種方法也稱為經皮耳廓迷走神經刺激(taVNS)。taVNS目前也逐步應用于意識障礙的治療。

目前關于taVNS治療意識障礙患者的機制研究偏少,主要通過神經影像學技術研究taVNS對不同腦區的作用,Briand等結合意識的神經連接基礎、迷走神經的解剖與功能以及taVNS的fMRI結果,提出了以下關于taVNS作用于意識障礙患者的機制:①激活上行網狀激活系統;②激活丘腦;③重建皮質-紋狀體-丘腦-皮質環路;④通過激活顯著網絡以促進外部網絡和默認模式網絡的負性連接;⑤通過去甲腎上腺素途徑激活并增強外部網絡的連接;⑥通過5-羥色胺途徑增強默認模式網絡連接。

3.三叉神經電刺激

三叉神經電刺激(TNS)作為一種周圍神經電刺激的治療方法,在治療癲癇、注意力缺陷、小兒多動癥、創傷后應激障礙等中樞神經系統(CNS)疾病方面具有巨大的潛力。

TNS治療CNS疾病中常用的外周電刺激參數和刺激周期均具有良好的安全性,不良反應發生率低,未有CNS嚴重不良反應(如誘發癲癇等)報道。我們開展重癥康復已近10年,首次提出“TNS昏迷促醒治療”這一新理念,并在臨床上應用,使意識障礙患者神志明顯改善,逐步轉為清醒。


小結與展望

綜上所述,本文重點介紹了中樞和外周神經調控技術的種類、臨床應用及其作用機制。盡管昏迷促醒技術多種多樣,但是每種技術的臨床療效不一,其治療的機理也不十分明確。雖然我們在臨床治療過程中觀察到三叉神經電刺激在昏迷促醒治療中的有效性,但仍需要大樣本量和多中心的臨床研究證實。在基礎研究方面,我們初步證實了三叉神經電刺激能夠使昏迷大鼠的腦電活動和行為學有所改善,通過三叉神經電刺激可以增加大腦皮層的血流量,減輕腦水腫,修復血腦屏障。我們進一步的研究發現,通過三叉神經電刺激,腦干和丘腦核團之間也存有著內在的聯系。但鑒于中樞神經系統結構的復雜性,該療法的機制尚需深入的研究。

參考文獻

馬超.神經調控在昏迷患者促醒中的研究進展[J].中山大學學報(醫學科學版),2021,42(04):487-493.DOI:10.13471/j.cnki.j.sun.yat-sen.univ(med.sci).2021.0402.


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